ТРЕЛЕДЖИ ЭЛЛИПТА

Содержание

www.rxlist.com, 2022.

Вилантерол (в виде трифенатата) — белый порошок, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 774,8 Да.

Умеклидиния бромид — белый порошок, слабо растворим в воде. Молекулярная масса 508,5 Да.

Флутиказона фуроат — белый порошок, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 538,6 Да.

Механизм действия

Механизмы действия описаны ниже для вилантерола, умеклидиния бромида и флутиказона фуроата по отдельности. Эти вещества являются представителями трех различных классов ЛС (бета-адреномиметик длительного действия, антихолинергическое средство и ГКС), каждый из которых оказывает различное влияние на клинические и физиологические показатели.

Вилантерол

Вилантерол —  бета-адреномиметик длительного действия. Тесты in vitro показали, что функциональная селективность вилантерола аналогична салметеролу. Клиническая значимость этого эффекта in vitro неизвестна. Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-адренорецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце, у человека в сердце также имеются бета₂-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренергических рецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают вероятность того, что даже высокоселективные бета₂-агонисты могут оказывать действие на сердце. Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышенный уровень цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и ингибирование высвобождения медиаторов немедленной гиперчувствительности из клеток, особенно из тучных.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат — синтетический трифторированный ГКС, обладающий противовоспалительной активностью. Было показано, что флутиказона фуроат in vitro проявляет сродство к глюкокортикоидному рецептору человека, которое примерно в 29,9 раза превышает сродство дексаметазона и в 1,7 раза превышает сродство флутиказона пропионата. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Точный механизм, посредством которого флутиказона фуроат влияет на симптомы ХОБЛ и астмы, неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе ХОБЛ и астмы. Было показано, что ГКС оказывают широкий спектр действия на различные типы клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующие в воспалении. Специфические эффекты флутиказона фуроата, продемонстрированные в моделях in vitro и in vivo, включали активацию элемента глюкокортикоидного ответа, ингибирование провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF-kB, и ингибирование эозинофилии в легких у сенсибилизированных крыс. Эти противовоспалительные действия ГКС могут способствовать их эффективности.

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия, который относится к антихолинергическим средствам. Он обладает сходным сродством к подтипам мускариновых рецепторов от M₁ до M₅. В дыхательных путях он проявляет фармакологические эффекты за счет ингибирования рецептора М₃ в гладкой мускулатуре, что приводит к бронходилатации. Конкурентная и обратимая природа антагонизма была показана в отношении рецепторов человеческого и животного происхождения и изолированных органов. В доклинических исследованиях in vitro, а также in vivo профилактика бронхоконстриктивных эффектов, вызываемых метахолином и ацетилхолином, зависела от дозы и длилась более 24 ч. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Бронходилатация после вдыхания умеклидиния бромида является преимущественно локальноспецифическим эффектом.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние умеклидиния бромида и вилантерола на сердечный ритм у пациентов с диагнозом ХОБЛ оценивали с использованием 24-часового холтеровского мониторирования в 6- и 12-месячных исследованиях. В этих исследованиях 53 пациента получали умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 62,5 и 25 мкг, 281 пациент получал умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 125 и 25 мкг и 182 пациента получали плацебо. Никаких клинически значимых воздействий на сердечный ритм не наблюдалось. Сердечно-сосудистые эффекты при применении комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол у здоровых добровольцев представлены ниже.

Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 85 здоровых добровольцев при многократном введении препарата. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF п со сравнению плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,9 (7,5) и 9,6 (12,2) мс и наблюдалась через 30 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 7,8 (9,4) и 17,1 (18,7) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно.

Комбинация умеклидиния бромид + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 86 здоровых добровольцев при многократном введении. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,6 (7,1) и 8,2 (10,7) мс при применении комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 8,8 (10,5) и 20,5 (22,3) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг соответственно.

Влияние на  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось

Здоровые добровольцы. Вдыхание флутиказона фуроата в повторных дозах до 400 мкг не было связано со статистически значимым снижением уровня кортизола в сыворотке крови или моче у здоровых добровольцев. Снижение уровня кортизола в сыворотке крови и моче наблюдалось при воздействии флутиказона фуроата, в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую.

Пациенты с ХОБЛ. В исследовании с участием пациентов с ХОБЛ применение комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг), вилантерола в дозе 25 мкг или флутиказона фуроата в дозе 100 или 200 мкг в течение 6 мес не влияло на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой. Отдельное исследование с участием пациентов с ХОБЛ не продемонстрировало влияния на уровень кортизола в сыворотке крови после 28 дней применения комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг).

Пациенты с астмой. Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами с участием 185 пациентов с астмой не показало различий между ежедневным применением комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 или 200+25 мкг по сравнению с плацебо по средневзвешенному значению уровня кортизола в сыворотке крови (0–24 ч), AUC кортизола в сыворотке крови (0–24) и 24-часовым уровнем кортизола в моче после 6 нед лечения, в то время как применение преднизолона, назначаемого в дозе 10 мг 1 раз в день в течение 7 дней, приводило к значительному снижению уровня  кортизола.

Фармакокинетика

Линейная фармакокинетика наблюдалась для флутиказона фуроата (в диапазоне доз 200–800 мкг), умеклидиния бромида (в диапазоне доз 62,5–500 мкг) и вилантерола (в диапазоне доз 25–100 мкг). Фармакокинетика комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат сопоставима с фармакокинетикой флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола при применении в виде комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Системный уровень (C_max и AUC_0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по данным, полученным в трех исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ (n=821), находилcя в пределах значений, наблюдаемых после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в сочетании с умеклидиния бромидом, вводимых через 2 ингалятора, двойной комбинации флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол и флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в качестве монотерапии.

Системный уровень (C_max и AUC_0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения в виде комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг), определенный при  популяционном фармакокинетическом исследовании  у пациентов с астмой (1265 пациентов в группе получавших флутиказона фуроат, 634 — умеклидиния бромида и 1263 — вилантерол), находился в пределах, которые наблюдались после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол по  сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 и 200 мкг; системная экспозиция умеклидиния бромида (62,5 мкг) после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг) находилась в пределах, которые наблюдались после его применения в той же дозе в качестве монотерапии.

Фармакокинетика отдельных компонентов комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат представлена ниже. Уровни флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в плазме крови не являются предикторами терапевтического эффекта.

Абсорбция

Вилантерол. После ингаляционного введения здоровым добровольцам C_max вилантерола достигалась через 5–15 мин. Вилантерол после ингаляции в основном всасывался из легких при незначительной пероральной абсорбции. После повторных доз вилантерола равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,7 раза.

Умеклидиния бромид. После ингаляционного введения умеклидиния бромида здоровым добровольцам C_max достигалась через 5–15 мин. Умеклидиния бромид после ингаляции в основном всасывался из легких при минимальном вкладе пероральной абсорбции. После повторных доз умеклидиния бромид равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,8 раза.

Флутиказона фуроат. После ингаляционного введения C_max флутиказона фуроата достигалась в течение 0,5–1 ч. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении составляла 15,2%, главным образом за счет абсорбции вдыхаемой части дозы, доставленной в легкие. Пероральная биодоступность проглоченной части дозы низкая (примерно 1,3%) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении. После повторных доз равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с кумуляцией до 2,6 раза.

Распределение

Вилантерол. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_ss составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 94%.

Умеклидиния бромид. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_d составил 86 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 89%.

Флутиказона фуроат. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_ss составлял 661 л. Связывание флутиказона фуроата с белками плазмы крови человека было высоким (>99%).

Метаболизм

Вилантерол. Данные in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и является субстратом для транспортера P-gp. Вилантерол метаболизируется до ряда метаболитов со значительно сниженной бета₁- и бета₂-агонистической активностью.

Умеклидиния бромид. Данные in vitro показали, что умеклидиния бромид в основном метаболизируется с участием CYP2D6 и является субстратом для P-gp. Основными путями метаболизма умеклидиния бромида являются окислительные процессы (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (например, с глюкуроновой кислотой), в результате чего образуется ряд метаболитов либо со сниженной, либо с неустановленной фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов незначительно.

Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат выводится из системного кровотока главным образом путем метаболизма в печени с участием  CYP3A4 до метаболитов со значительно сниженной кортикостероидной активностью. In vivo не выявлено доказательств отщепления фуроатной части, приводящего к образованию флутиказона.

Выведение

Вилантерол. Эффективный T_1/2 вилантерола, определенный при ингаляционном введении нескольких доз, составляет 11 ч. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом вилантерола определение массового баланса показало, что 70% радиоактивной метки присутствует в моче и 30% — в кале.

Умеклидиния бромид. Эффективный T_1/2 после приема внутрь 1 раз в день составляет 11 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом умеклидиния бромида определение баланса массы показало, что 58% радиоактивной метки содержится в кале и 22% — в моче. После перорального введения здоровым добровольцам мужского пола радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила 92% от общей дозы, а в моче — <1% от общей дозы, что свидетельствует о незначительной абсорбции при приеме внутрь.

Флутиказона фуроат. T_1/2 из плазмы крови после ингаляционного введения повторных доз составлял в среднем 24 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом флутиказона фуроата определение массового баланса показало, что 90% радиоактивной метки содержится в кале и 2% — в моче. После перорального приема радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила почти 100% от общей дозы, а в моче — примерно 1% от общей дозы.

Особые группы пациентов

На основе популяционных фармакокинетических анализов, при ХОБЛ и астме ни одна из оцененных ковариат (возраст, раса, пол) не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола при применении в виде комбинации.

Раса или этническая принадлежность. AUC_0–24 вдыхаемого флутиказона фуроата было примерно на 30% выше у пациентов с ХОБЛ восточноазиатского происхождения (n=113) по сравнению с представителями европеоидной расы. Однако ожидается, что такое более высокое воздействие не окажет клинически значимого влияния на уровень кортизола в сыворотке крови или моче или эффективность применения флутиказона фуроата в этих группах. У пациентов из Восточной Азии с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) раса не влияла на фармакокинетику флутиказона фуроата.

Раса не влияла на фармакокинетику умеклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ или астмой.

Не выявлено влияния расы на фармакокинетику вилантерола у пациентов с ХОБЛ. У пациентов монголоидной расы с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) значения C_ss вилантерола были примерно в 3 раза выше. Однако предполагается, что более высокое системное воздействие не окажет клинически значимого влияния на ЧСС.

Печеночная недостаточность. После повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (200+25, 100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней наблюдалось увеличение AUC на 34, 83 и 75% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был снижен на 34% (90% ДИ: 11; 51%) по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получавших эту комбинацию в дозе 100+12,5 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был повышен на 14% (90% ДИ: −16; 55%) по сравнению со здоровыми субъектами. Пациенты с заболеваниями печени средней и тяжелой степени должны находиться под пристальным наблюдением.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику умеклидиния бромида оценивали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (C_max и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печени не оказывало влияния на системную экспозицию вилантерола (C_max и AUC_ss на 7-й день) после введения повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг (100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней. Не выявлено дополнительных клинически значимых эффектов применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол на ЧСС или содержание калия в сыворотке крови у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 25 мкг) или с тяжелой печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 12,5 мкг) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек. Системное воздействие флутиказона фуроата не увеличивалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с  ГКС (оцениваемых по уровню кортизола в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами.

Фармакокинетика умеклидиния бромида была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (C_max и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми.

AUC_ss вилантерола была на 56% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с его применением (оценка по ЧСС и содержанию калия в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и других ЛС не проводилось. Приведенная ниже информация получена из исследований, проведенных с применением умеклидиния бромида, комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Способность флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола ингибировать или индуцировать метаболические ферменты и транспортные системы незначительна при низких дозах ингаляции.

Ингибиторы CYP3А4

Экспозиция (AUC) флутиказона фуроата и вилантерола была на 36 и 65% выше при одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг по сравнению с плацебо. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было связано со снижением средневзвешенного уровня кортизола в сыворотке крови на 27% (0–24). Увеличение экспозиции вилантерола не было связано с увеличением системных эффектов, ассоциированных с бета-агонистами, в отношении  ЧСС или содержание калия в крови.

CYP2D6

Метаболизм умеклидиния бромида in vitro опосредуется главным образом CYP2D6. Однако не наблюдалось клинически значимой разницы в системном воздействии умеклидиния бромида (500 мкг, доза в 8 раз превышающая терапевтическую) после повторной ежедневной ингаляционной дозы для нормальных (сверхбыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов) и субъектов с низким уровнем метаболизма CYP2D6.

Ингибиторы P-gp

Флутиказона фуроат, умеклидиния бромид и вилантерол являются субстратами P-gp. Одновременное применение повторных доз (240 мг 1 раз в день) верапамила (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-gp) не влияло на C_max или AUC вилантерола у здоровых добровольцев. Исследования лекарственного взаимодействия специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились. Влияние верапамила (умеренный ингибитор P-gp, 240 мг 1 раз в день) на фармакокинетику умеклидиния бромида в равновесном состоянии оценивали у здоровых людей. Не наблюдалось влияния на C_max умеклидиния бромида, однако отмечалось увеличение AUC примерно в 1,4 раза.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивную функцию

Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат

Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность с применением комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не проводились, однако доступны результаты исследований для отдельных компонентов этой комбинации, которые приведены ниже.

Вилантерол

В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества тубулостромальных аденом яичников у самок при ингаляционной дозе 29500 мкг/кг/день (примерно в 9920 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось увеличения количества опухолей при ингаляционной дозе 615 мкг/кг/сут (примерно в 370 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC).

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества мезовариальных лейомиом у самок и сокращение латентности опухолей гипофиза при ингаляционных дозах, превышающих или равных 84,4 мкг/кг/день (примерно в 25 раз выше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось развития опухолей при ингаляционной дозе 10,5 мкг/кг/сут (приблизительно равной МРДЧ для взрослых на основе AUC). Эти результаты исследования возникновения опухолей у грызунов аналогичны тем, о которых сообщалось ранее для других агонистов бета-адренорецепторов. Значение этих результатов при применении у человекома неизвестно.

Вилантерол показал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: тест Эймса in vitro, микроядерный тест в клетках костного мозга крысы in vivo, анализ внепланового синтеза ДНК крысы in vivo и анализ клеток эмбрионов сирийского хомяка in vitro. Вилантерол дал неоднозначный результат в анализе лимфомы мыши in vitro.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании вилантерола в дозах до 31500 и 37100 мкг/кг/сут соответственно (обе дозы примерно в 4090 раз превышают МРДЧ на основе AUC).

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид не вызывал связанного с применением ЛС  увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при ингаляционных дозах до 137 и 295/200 мкг/кг/сут (самцы/самки) соответственно (примерно в 17 и 20/20 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Умеклидиния бромид дал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: анализ Эймса in vitro, анализ лимфомы мыши in vitro и анализ микроядер в клетках  костного мозга крысы in vivo.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при п/к введении доз до 180 мкг/кг/сут и при ингаляционных дозах до 294 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 60 и 40 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат не вызывал связанного с применением ЛС увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при дозах до 9 и 19 мкг/кг/сут соответственно (примерно 0,5 МРДЧ в 200 мкг для взрослых в расчете на площадь поверхности тела).

Флутиказона фуроат не индуцировал генных мутаций у бактерий или хромосомные повреждения в тесте на мутацию клеток млекопитающих в клетках лимфомы мыши L5178Y in vitro. Также не было обнаружено доказательств генотоксичности в микроядерном тесте in vivo у крыс.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании флутиказона фуроата в дозах до 29 и 91 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 3 и 8 раз соответственно выше МРДЧ в 200 мкг для взрослых на основе AUC).

Клинические исследования

ХОБЛ

Клиническая эффективность комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат была оценена в 3 клинических исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и/или эмфизему: исследование 1 (NCT#01957163), исследование 2 (NCT#02119286) и исследование 3 (NCT#02164513).

Исследования 1 и 2 были многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми 12-недельными с параллельными группами. В этих исследованиях в общей сложности 412 пациентов получали одновременно умеклидиния бромид в дозе 62,5 мкг и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100+25 мкг или комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид +флутиказона фуроат.

Сравнительные данные in vitro (доставка ЛС и аэродинамическое распределение частиц по размерам) подтверждают правомерность исследования по совместному применению умеклидиния бромида в дозе 62,5 мкг и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100+25 мкг. Эти данные продемонстрировали отсутствие фармацевтического взаимодействия и показали, что каждый компонент комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат доставлялся сопоставимым образом независимо от того, вводился ли он через один ингалятор или из отдельных ингаляторов.

Демографические данные популяции в исследованиях 1 и 2 были следующими: средний возраст 64 года, 92% были представителями европеоидной расы, 66% мужчины и средний стаж курения 48 лет, при этом 50% были идентифицированы как курильщики в настоящем. При скрининге средний прогнозируемый процент ОФВ₁ после бронходилатации составлял 46% (диапазон от 14 до 76%), среднее соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) после бронходилатации — 0,48 (диапазон от 0,21 до 0,70), а средняя доля обратимости обструкции — 13% (диапазон от −24 до 86%).

Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое 52-недельное исследование с параллельными группами, в котором сравнивали клиническую эффективность комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) и комбинаций с фиксированными дозами флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) и умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг). В общей сложности 10355 пациентов с ХОБЛ, имевшие одно или более умеренное или тяжелое обострение в анамнезе за предыдущие 12 мес, были рандомизированы (2:2:1) на получение комбинаций вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерола 1 раз в день.

Демографические данные популяции в исследовании 3 по всем видам лечения были следующими: средний возраст 65 лет, 77% были представителями европеоидной расы, 66% мужчины и средний стаж курения 46,6 года, при этом 35% были идентифицированы как курильщики в настоящем. На момент начала исследования наиболее распространенными ЛС для лечения ХОБЛ были ингаляционный ГКС + антихолинергическое средство + бета-адреномиметик длительного действия (34%), ингаляционный ГКС + бета-адреномиметик длительного действия (26%), антихолинергическое средство + бета-адреномиметик длительного действия (8%) и антихолинергические средства (7%); средний прогнозируемый процент ОФВ₁ после бронходилатации составлял 46% (стандартное отклонение 15%), среднее соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ после бронходилатации — 0,47 (стандартное отклонение 0,12), а средняя доля обратимости обструкции — 10% (диапазон от −59 до 125%).

Функция легких

В исследованиях 1 и 2 первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем минимального (до применения препарата) ОФВ₁ на 85-й день (определяется как среднее значение ОФВ₁, полученное через 23 и 24 ч после предыдущей дозы на 84-й день). В обоих исследованиях совместное применение умеклидиния бромид и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол продемонстрировало статистически значимое увеличение по сравнению с применением плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, аналогичные результаты были продемонстрированы для вторичной конечной точки средневзвешенного ОФВ₁ (0–6 ч введения препарата) на 84-й день (таблица 1).

Таблица 1

Изменение  геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁ и средневзвешенного значение ОФВ₁ (0-6 ч) на 12-й нед (дни 84/85)

¹ На 85-й день.

² На 84-й день.

Более высокие  значения ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем с течением времени были выявлены в группе получавших умеклидиния бромид и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол по сравнению с получавшими плацебо и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, начиная с 15 мин после применения на 1-й день.

В исследовании 3 применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) продемонстрировало статистически значимое улучшение функции легких (среднее изменение минимального значения ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем на 52-й нед) по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол. Среднее изменение минимального ОФВ₁ (перед введением дозы) на 52-й нед от исходного уровня для комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат составило 97 мл по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (95% ДИ: 85, 109; p<0,001) и 54 мл по сравнению с комбинацией умеклидиния бромид + вилантерол (95% ДИ: 39, 69; p<0,001). Влияние на функцию легких (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁) при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат по сравнению с применением комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол наблюдалось во всех временных точках в течение 52-недельного исследования.

Обострение болезни

В исследовании 3 первичной конечной точкой была годовая частота развития умеренных и тяжелых обострений во время лечения у пациентов с ХОБЛ, получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по сравнению с применением комбинаций флутиказона фуроат + вилантеролом и умеклидиния бромид + вилантерол. Обострения определялись как ухудшение двух или более основных симптомов (одышка, объем и гнойность мокроты) или ухудшение любого одного основного симптома вместе с любым одним из следующих второстепенных симптомов: боль в горле, простуда (выделения из носа и/или заложенность носа), лихорадка без других причин и усиление кашля или свистящего дыхания в течение по крайней мере 2 дней подряд. Обострение считалось средней тяжести, если требовалось лечение системными ГКС и/или антибиотиками, и тяжелым, если приводило к госпитализации или летальному исходу. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат статистически значимо снизило ежегодную частоту развития обострений средней и тяжелой степени во время лечения на 15% по сравнению с получением комбинации флутиказона фуроат + вилантеролом и на 25% по сравнению с комбинацией умеклидиния бромид + вилантерол (таблица 2).

Таблица 2

Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ (исследование 3)¹

¹ Анализы во время лечения исключали данные об обострениях, собранные после прекращения исследования.

Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат статистически значимо снижало риск развития обострения ХОБЛ средней и тяжелой степени, измеряемый по времени до первого обострения, по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол (14,8%; 95% ДИ: 9,3; 19,9; p<0,001) и умеклидиния бромид + вилантерол (16%; 95% ДИ: 9,4; 22,1; p<0,001). Применение этой комбинации снижало ежегодную частоту развития тяжелых обострений ХОБЛ во время лечения (т.е. требующие госпитализации или приводящие к летальному исходу) на 13% по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантеролом (95% ДИ: −1, 24; p=0,064), что не было статистически значимым. Статистически значимо снижалась ежегодная частота развития тяжелых обострений ХОБЛ во время лечения (на 34%) по сравнению с применением комбинации умеклидиния бромид + вилантерол (95% ДИ: 22, 44; p<0,001).

Качество жизни, связанное со здоровьем

Во всех 3 исследованиях качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с использованием респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ-C) для пациентов с ХОБЛ, сокращенной версии для конкретного заболевания. Результаты были преобразованы в данные по SGRQ для целей отчетности. В исследовании 1 частота ответов на лечение на 12-й нед (определяется как снижение количества баллов по сравнению с исходным уровнем на 4 или более) составила 40% для совместного применения умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол против 35% для применения плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерола (ОР 1,2; 95% ДИ: 0,8; 1,8). В исследовании 2 частота ответов на лечение на 12-й нед составила 35% для совместного применения умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол против 21% для применения плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (ОР 2; 95% ДИ: 1,3; 3,1). В исследовании 3 частота ответов на лечение на 52-й нед была статистически значимо выше у пациентов, получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (42%), по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол (34%; ОР 1,41; 95% ДИ: 1,29; 1,55; p<0,001) и умеклидиния бромид + вилантерол (34%; ОР 1,41; 95% ДИ: 1,26; 1,57; p<0,001).

Другие конечные точки

В исследованиях 1 и 2 пациенты, получавшие сочетание умеклидиния бромид и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, в среднем использовали меньше купирующих заболевание препаратов по сравнению с получавшими плацебо и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в течение 1–12 нед. В исследовании 3 пациенты, получавшие комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, в среднем использовали меньше купирующих заболевание препаратов (среднее количество применений в день и доля 24-часовых периодов без этих средств) по сравнению с получавшими комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол в течение 52-недельного исследования.

Астма

Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат оценивали у 2436 пациентов в рандомизированном двойном слепом с параллельными группами контролируемом подтверждающем исследовании продолжительностью от 24 до 52 нед у взрослых пациентов с астмой, недостаточно контролируемой текущей комбинированной терапией (ингаляционный ГКС и бета-агонист длительного действия) (исследование 4, NCT#02924688).

Пациенты, имевшие ≥1,5 балла по опроснику ACQ-6 при текущем лечении астмы с применением ингаляционного ГКС (более 250 мкг флутиказона пропионата в день или эквивалентный препарат) и бета-агониста длительного действия, вступили в 3-недельный вводный период применения комбинации флутиказона пропионат + салметерол (250+50 мкг) 2 раза в день. Пациенты с неадекватным контролем (количество баллов по ACQ-6 ≥1,5) после вводного периода были переведены на применение комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) 1 раз в день в течение 2-недельного периода стабилизации. После 5-недельного вводного периода и периода стабилизации пациенты, соответствующие критериям участия, были рандомизированы для получения 1 раз в день ингаляций комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг, n=406 или 25+62,5+200 мкг, n=408), сочетания флутиказона фуроат и комбинации умеклидиния бромид + вилантерол (100+31,25+25 мкг, n=405), сочетания флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола (200+31,25+25 мкг, n=404) и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг, n=407 или 200+25 мкг, n=406).

Во всех группах лечения исходные демографические показатели были одинаковыми. Большинство испытуемых были женщинами (62%), европеоидной расы (80%) и никогда не курили (81%), средний возраст составлял 53 года и средняя продолжительностью астмы — 21 год (диапазон 1–70). В исследовании не участвовали курильщики в настоящем; у курильщиков в прошлом средний стаж курения составлял 4,3 года. В предшествовашие 12 мес 85% пациентов сообщили о каком-либо обострении, примерно 63% сообщили об обострении, которое потребовало применения пероральных/системных ГКС и/или госпитализации.

При скрининге средний прогнозируемый процент ОФВ₁ до применения бронходилататоров составлял 58,5% (стандартное отклонение 12,8%), средняя доля обратимости обструкции — 29,9% (стандартное отклонение 18,1%) при средней абсолютной обратимости 484 мл (стандартное отклонение 274 мл), а средний балл по опроснику ACQ-6 составил 2,5 (стандартное отклонение 0,6). В течение 5-недельного вводного периода и периода стабилизации наблюдалось улучшение как функции легких (увкличение минимального ОФВ₁ на 287 мл), так и контроля астмы (средний балл по ACQ-6 снизился на 0,6). При рандомизации большинство пациентов (93%) оставались плохо контролируемыми (средний балл по ACQ-6 1,9), средний прогнозируемый процент ОФВ₁ до применения бронходилататоров составлял 68,2% (стандартное отклонение 14,8%).

Функция легких

Первичной конечной точкой эффективности было изменение минимального уровня ОФВ₁ на 24-й нед по сравнению с исходным уровнем. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат в дозах 25+62,5+100 и 25+62,5+200 мкг показало статистически значимое улучшение функции легких по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 мкг и 200+25 мкг соответственно (таблица 3).

Таблица 3

Изменение минимального ОФВ₁при оценке методом наименьших квадратов по сравнению с исходным уровнем на 24-й нед

Разница в изменении уровня минимального ОФВ₁ на 24-й нед от исходного значения для комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (200+25 мкг) составила 59 мл (95% ДИ: 15, 102). Изменение ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем через 3 ч после введения улучшало значение первичной конечной точки в большей степени при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (111 мл, 95% ДИ: 67, 155) и при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+200 мкг) по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (200+25 мкг) (118 мл, 95% ДИ: 74, 162).

Начало действия было определено в отдельном исследовании, проведенном с использованием комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, среднее время до начала (определяемое как увеличение среднего ОФВ₁ на 100 мл по сравнению с исходным уровнем) составляло приблизительно 15 мин. Дополнительные бронходилатирующие эффекты умеклидиния бромида в комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол наблюдались в течение 24-часового периода применения, о чем свидетельствуют значения ОФВ₁ через 3 ч после применения, средневзвешенного и минимального ОФВ₁. Бронходилатирующий эффект комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат последовательно наблюдались с 1-й по 24-ю нед.

Обострение заболевания

Обострения астмы оценивались в течение 52-недельного периода лечения. Обострения определялись как ухудшение астмы, требующее применения системных ГКС (или по крайней мере удвоения поддерживающей дозы) в течение не менее 3 дней или госпитализации, или посещения отделения неотложной помощи по поводу астмы, требующей применения системных ГКС.

В описательном объединенном анализе средняя годовая частота обострений составила 0,31 для комбинации вилантерол + умеклидиния бромида + флутиказона фуроат в дозах 25+62,5+100 и 25+62,5+200 мкг (127 из 814 (16%) пациентов сообщили об обострениях) и 0,31 для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 и 200+25 мкг (132 из 813 (16%) пациентов сообщили об обострениях) (снижение частоты на 2,6%; 95% ДИ: −26,2, 24,9). В описательных неупорядоченных анализах средние годовые показатели обострений составили 0,41 и 0,23 для комбинаций вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат в дозах 25+62,5+100 и 25+62,5+200 мкг соответственно. Средние показатели обострений за год составили 0,38 и 0,26 для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 и 200+25 мкг соответственно.

Качество жизни, связанное со здоровьем

Дополнительная оценка эффективности проводилась по опроснику ACQ. Результаты опроса по ACQ-7 включали 7 вопросов о симптомах, ОФВ₁ и использовании бронходилататоров, купирующих приступ, и оценивались на 24-й нед.

В описательном объединенном исследовании доля ответивших по ACQ-7 в пользу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 и 25+62,5+200 мкг) на 24-й нед составила 63% по сравнению с 55% для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 и 200+25 мкг) (ОР 1,43; 95% ДИ: 1,16; 1,76).

В развернутом описательном исследовании частота ответов по ACQ-7 на 24-й нед в пользу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) составила 62% по сравнению с 52% для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (ОР 1,59; 95% ДИ: 1,18; 2,13). Частота ответов по ACQ-7 в пользу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+200 мкг) на 24-й нед составила 64% по сравнению с 58% для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (200+25 мкг) (ОР 1,28; 95% ДИ: 0,95; 1,72). Показатели ответов по опроснику ACQ-5 (включающие 5 вопросов о симптомах из ACQ-7) на 24-й нед для объединенных и необъединенных исследований были аналогичны результатам опроса по ACQ-7.

ХОБЛ; астма (поддерживающее лечение у пациентов в возрасте 18 лет и старше).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность к компонентам комбинации; первичное лечение астматического статуса или других острых эпизодов ХОБЛ или астмы, когда требуется применение интенсивной терапии.

Беременность

Обзор рисков

Недостаточно данных по применению комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат или ее отдельных компонентов у беременных женщин, чтобы судить о риске, связанном с их применением. В исследовании репродукции на животных флутиказона фуроат и вилантерол, вводимые беременным крысам путем ингаляции отдельно или в комбинации в период органогенеза, не вызывали структурных аномалий плода. Самые высокие дозы флутиказона фуроата и вилантерола в этом исследовании были примерно в 4,5 и 40 раз выше МРДЧ у взрослых — 200 и 25 мкг соответственно. Умеклидиния бромид, вводимый путем ингаляции или п/к беременным крысам и кроликам, не оказывал неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона при дозе, примерно в 40 и 150 раз соответственно выше МРДЧ в 62,5 мкг.

Предполагаемый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.

Клинические соображения

Материнский и/или эмбриофетальный риск, связанный с заболеванием. У женщин с плохо или умеренно контролируемой астмой существует повышенный риск нескольких перинатальных исходов, таких как преэклампсия у матери и недоношенность, низкий вес при рождении и малый гестационный возраст у новорожденного. Беременные женщины должны находиться под пристальным наблюдением и при необходимости корректировать прием ЛС для поддержания оптимального контроля над астмой.

Родоразрешение. Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат следует применять на поздних сроках беременности и во время родов только в том случае, если потенциальная польза перевешивает риски, связанные с применением бета-агонистов, влияющих на сократительную способность матки.

Данные, полученные на животных

Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не изучалась на беременных животных. Исследования на беременных животных проводились с применением флутиказона фуроата и вилантерола в комбинации и индивидуально с флутиказона фуроатом, умеклидиния бромидом или вилантеролом.

Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол. В исследовании эмбриофетального развития беременные крысы получали флутиказона фуроат и вилантерол в период органогенеза в дозах, примерно в 4,5 и 40 раз превышающих МРДЧ (200 и 25 мкг соответственно) отдельно или в комбинации (в расчете на площадь поверхности при ингаляционных дозах до 95 мкг/кг/сут). Признаков структурных отклонений не наблюдалось.

Флутиказона фуроат. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали флутиказона фуроат в период органогенеза в дозах, примерно до 4,5 раза превышающих МРДЧ 200 мкг (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 91 и 8 мкг/кг/сут соответственно). Ни у одного из видов не наблюдалось признаков структурных аномалий у плодов. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали флутиказона фуроат на поздних сроках беременности и лактации в дозах, примерно в 1,5 раза превышающих МРДЧ в 200 мкг (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 27 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.

Умеклидиния бромид. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали умеклидиния бромид в период органогенеза в дозах примерно до 40 и 150 раз соответственно превышающих МРДЧ в 62,5 мкг (на основе AUC при ингаляционных дозах для самки до 278 мкг/кг/сут у крыс и при п/к дозах до 180 мкг/кг/сут у кроликов). Признаков тератогенного воздействия не наблюдалось ни у одного из видов. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали умеклидиния бромид в поздние периоды беременности и лактации в дозах, примерно в 20 раз превышающих МРДЧ (на основе AUC при п/к дозах до 60 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.

Вилантерол. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали вилантерол в период органогенеза в дозах, примерно в 13000 и 760 раз соответственно превышающих МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 33700 мкг/кг/сут у крыс и на основе AUC при ингаляционных дозах до 5740 мкг/кг/сут у кроликов). Не наблюдалось признаков структурных отклонений ни при какой дозе у крыс или кроликов, примерно в 120 раз превышающей МРДЧ (на основе AUC при дозах до 591 мкг/кг/сут). Однако у кроликов наблюдались изменения скелета плода при введении доз, примерно в 760 или 840 раз превышающих МРДЧ (на основе AUC при материнских ингаляционных или п/к дозах 5740 или 300 мкг/кг/сут соответственно). Изменения скелета включали уменьшение или отсутствие окостенения в теле шейных позвонков и пястных костях. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали вилантерол на поздних сроках беременности и в периоды лактации в дозах, примерно в 3900 раз превышающих МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при пероральных дозах для самки до 10000 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.

Кормление грудью

Обзор рисков

Отсутствует информация о присутствии флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола в грудном молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. Умеклидиния бромид был обнаружен в плазме потомства лактирующих крыс, получавших умеклидиния бромид, что свидетельствует о его присутствии в материнском молоке. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, ассоциированными с применением флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола или основным состоянием матери.

Данные

П/к введение умеклидиния бромида кормящим крысам в дозе, превышающей или равной 60 мкг/кг/сут, создало поддающийся количественной оценке уровень умеклидиния бромида у 2 из 54 детенышей, что может свидетельствовать о проникновении умеклидиния бромида в крысиное молоко.

Следующие побочные реакции более подробно расматриваются в разделе «Меры предосторожности»: серьезные осложнения, связанные с астмой, – госпитализация, интубация, смертельный исход, инфекция, вызванная Candida albicans, повышенный риск развития пневмонии при ХОБЛ, подавление иммунитета и риск инфекций, гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников, парадоксальный бронхоспазм, сердечно-сосудистые эффекты, снижение МПКТ, обострение узкоугольной глаукомы, усиление задержки мочеиспускания.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сопоставляться с результатами других клинических исследований и может не отражать данные, наблюдаемые на практике.

Опыт клинических исследований при ХОБЛ

Безопасность применения комбинаци