Роукоксиб-Роутек (Roucoxib-Rowtech)

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Целекоксиб – белый или не совсем белый порошок с рКа 11,1 (сульфонамидная группа). Целекоксиб гидрофобен (log P равен 3,5) и практически нерастворим в водных растворах в физиологическом диапазоне рН. Молекулярная масса 381,38 Да.

Механизм действия

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Механизм действия целекоксиба, как полагают, обусловлен ингибированием синтеза ПГ, в первую очередь путем ингибирования ЦОГ-2. Целекоксиб является сильным ингибитором синтеза ПГ in vitro. Концентрации целекоксиба, достигаемые во время терапии, оказывают эффект in vivo.

ПГ сенсибилизируют афферентные нервы и потенцируют действие брадикинина при индуцировании боли на животных моделях. ПГ являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза ПГ, механизм его действия может быть обусловлен снижением содержания ПГ в периферических тканях.

Фармакодинамика

Влияние на тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев целекоксиб в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах по 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней (выше рекомендуемых терапевтических доз) не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов или увеличение времени кровотечения. Из-за отсутствия тромбоцитарного эффекта целекоксиб не заменяет ацетилсалициловую кислоту для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, обладает ли целекоксиб действием, которое может способствовать повышенному риску развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости. Ингибирование синтеза ПГE2 может привести к задержке натрия и воды ввиду повышенной реабсорбции натрия в толстой восходящей части петли Генле и, возможно, в дистальных сегментах нефрона. В собирательных трубочках ПГE2, по-видимому, ингибирует реабсорбцию воды, противодействуя действию АДГ.

Фармакокинетика

Целекоксиб проявляет пропорциональное дозе увеличение экспозиции после перорального приема до 200 мг 2 раза в день и менее пропорциональное увеличение при более высоких дозах. Он имеет обширное распределение и высокое связывание с белками плазмы крови. Метаболизируется главным образом с участием CYP2C9 с Т_1/2 приблизительно 11 ч.

Всасывание

T_max целекоксиба в плазме крови составляет примерно 3 ч после приема внутрь. При приеме натощак как C_max, так и AUC примерно пропорциональны дозе до 200 мг 2 раза в день, при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение C_max и AUC. Исследования абсолютной биодоступности не проводились. При многократном дозировании состояние равновесия достигается на 5-й день или раньше.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры целекоксиба (однократная доза, 200 мг) у здоровых добровольцев¹

¹ Натощак (n=36, 19–52 года).

Влияние пищи. При приеме целекоксиба с высокожирной пищей C_max в плазме крови задерживалась примерно на 1–2 ч с увеличением AUC от 10 до 20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг наблюдалось менее пропорциональное увеличение C_max и AUC, что, как полагают, связано с низкой растворимостью целекоксиба в водных растворах. Совместное применение целекоксиба с алюминий- и магнийсодержащими антацидами приводило к снижению C_max на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в день можно принимать независимо от времени приема пищи. Более высокие дозы (400 мг 2 раза в день) следует принимать с пищей для улучшения всасывания. У здоровых взрослых добровольцев AUC целекоксиба была одинаковой при приеме в виде интактной лекарственной формы или ее содержимого, смешанного с яблочным пюре. После применения содержимого капсул в яблочном пюре не обнаружено существенных изменений C_max, T_max или Т_1/2.

Распределение

У здоровых добровольцев целекоксиб хорошо связывается с белками плазмы (~97%) в пределах клинического диапазона доз. Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа₁-кислым гликопротеином. Кажущийся V_ss составляет около 400 л, что говорит об обширном распределении в тканях. Целекоксиб преимущественно не связан с эритроцитами.

Метаболизм

Метаболизм целекоксиба в основном опосредуется CYP2C9. В плазме крови человека идентифицированы три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты неактивны в качестве ингибиторов ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция

Целекоксиб элиминируется преимущественно путем печеночного метаболизма с небольшим (<3%) выведением в неизмененном виде с мочой и калом. После однократной пероральной дозы радиоактивномеченного целекоксиба примерно 57% дозы выделялось с калом и 27% — с мочой. Основным метаболитом как в моче, так и в кале был метаболит карбоновой кислоты (73% дозы) с низким количеством глюкуронида, также появляющегося в моче. По-видимому, низкая растворимость целекоксиба продлевает процесс всасывания, делая терминальный Т_1/2 более вариабельным. Эффективный T_1/2 составляет примерно 11 ч при приеме натощак. Кажущийся плазменный клиренс составляет около 500 мл/мин.

Фармакогеномика

Активность CYP2C9 снижается у лиц с генетическими полиморфизмами, приводящими к снижению активности фермента, таких как гомозиготы по CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Ограниченные данные из 4 опубликованных сообщений, которые включали в общей сложности 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9*3/*3 свидетельствуют о том, что системные уровни целекоксиба были в 3–7 раз выше у этих пациентов по сравнению с пациентами с генотипом CYP2C9*1/*1 или *1/*3. Фармакокинетика целекоксиба не оценивалась у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Обнаружено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 до 1% в различных этнических группах.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Целекоксиб не был канцерогенным у крыс линии Спрег-Доули в пероральных дозах до 200 мг/кг для самцов и 10 мг/кг для самок (примерно в 2–4 раза выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC_0–24 ) или у мышей в пероральных дозах до 25 мг/кг для самцов и 50 мг/кг для самок (примерно равные дозе 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC_0–24) в течение 2 лет.

У целекоксиба не выявлены мутагенные свойства в тесте Эймса и анализе мутаций в клетках яичников китайского хомяка (CHO), также не были выявлены кластогенные свойства в анализе хромосомных аберраций в клетках CHO и микроядерном тесте в клетках костного мозга крыс in vivo.

Целекоксиб не оказывал влияния на фертильность у самок и самцов или репродуктивную функцию у самцов крыс в пероральных дозах до 600 мг/кг/сут (приблизительно в 11 раз выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC_0–24). При дозах ≥50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC_0–24) наблюдалась повышенная предимплантационная потеря.

Клинические исследования

Остеоартрит

Целекоксиб продемонстрировал значительное снижение боли в суставах по сравнению с плацебо. Целекоксиб оценивали для лечения признаков и симптомов остеортрита коленного и тазобедренного суставов в клинических плацебо-контролируемых и исследованиях с активным контролем продолжительностью до 12 нед. У пациентов с остеоартритом применение целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день приводило к улучшению оценки остеоартроза по индексу WOMAC, представляющему собой совокупную оценку боли, тугоподвижности и функциональных показателей при остеоартрите. В трех 12-недельных исследованиях боли, сопровождающей вспышку остеоартрита, целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день обеспечивал значительное уменьшение боли в течение 24–48 ч после начала применения. В дозах 100 мг 2 раза в день или 200 мг 2 раза в день эффективность целекоксиба была аналогичной эффективности напроксена в дозе 500 мг 2 раза в день. Доза 200 мг 2 раза в день не давала дополнительного преимущества по сравнению с дозой 100 мг 2 раза в день. Показана одинаковая эффективность общей суточной дозы 200 мг при ее применении по 100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день.

Ревматоидный артрит

Целекоксиб продемонстрировал значительное снижение болезненности/боли в суставах и отека суставов по сравнению с плацебо. Целекоксиб оценивали для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита в клинических плацебо-контролируемых и исследованиях с активным контролем продолжительностью до 24 нед. В этих исследованиях показано, что целекоксиб превосходит плацебо по индексу ACR20, представляющему собой совокупность клинических, лабораторных и функциональных показателей при ревматоидном артрите. Дозы целекоксиба 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день были аналогичны по эффективности и сопоставимы с применением напроксена в дозе 500 мг 2 раза в день. Хотя целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день обеспечивал одинаковую общую эффективность, некоторые пациенты получали дополнительную пользу от применения его в дозе 200 мг 2 в день. Доза 400 мг 2 раза в день не давала дополнительного преимущества по сравнению с применением доз 100 и 200 мг 2 раза в день.

Ювенильный ревматоидный артрит

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом контролируемом многоцентровом с активным контролем и параллельными группами исследовании сопоставимости по эффективности пациенты от 2 до 17 лет с пауциартикулярным, полиартикулярным течением или системным началом ювенильного ревматоидного артрита (с неактивными на текущий момент системными признаками) получали один из следующих методов лечения: целекоксиб в дозе 3 мг/кг (максимум 150 мг) 2 раза в день, целекоксиб в дозе 6 мг/кг (максимум 300 мг) 2 раза в день или напроксен в дозе 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) 2 раза в день. Частота ответов на лечение была основана на определении критерия улучшения показателей течения ювенильного ревматоидного атрита (совокупность клинических, лабораторных и функциональных показателей), превышающего или равного 30%. Эта частота на 12-й нед лечения составила 69, 80 и 67% в группах лечения целекоксибом в дозе 3 мг/кг 2 раза в день, целекоксибом в дозе 6 мг/кг 2 раза в день и напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день соответственно.

Эффективность и безопасность применения целекоксиба при ювенильном ревматоидном артрите не изучались в период более 6 мес. Долгосрочная сердечно-сосудистая токсичность у детей, подвергшихся воздействию целекоксиба, не оценивалась, и неизвестно, может ли долгосрочный риск быть аналогичен таковому у взрослых, подвергшихся воздействию целекоксиба или других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2.

Анкилозирующий спондилит

Целекоксиб оценивался у пациентов с анкилозирующим спондилитом в двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем продолжительностью 6 и 12 нед. В этих исследованиях целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день, 200 мг 1 раз в день и 400 мг 1 раз в день статистически значимо превосходил плацебо по всем трем первичным показателям эффективности: интенсивность боли (визуальная аналоговая шкала), активность заболевания (визуальная аналоговая шкала) и функциональные нарушения (функциональный индекс анкилозирующего спондилита). В 12-недельном исследовании с использованием оценки тяжести анкилозирующего спондилита по критерию ASAS 20 (Assesment of Spondyloarthriitis International Society) не выявлено различий в степени улучшения между дозами целекоксиба 200 и 400 мг при сравнении средних изменений от исходных, но был более высокий процент пациентов, которые ответили на целекоксиб в дозе 400 мг — 53%, чем в дозе 200 мг — 44%. Критерий ASAS 20 показывает улучшение течения анкилозирующего спондилита от исходного уровня не менее чем на 20% и абсолютное улучшение не менее чем на 10 мм по шкале от 0 до 100 мм по крайней мере в трех из четырех следующих параметров: боль, функциональный индекс анкилозирующего спондилита и воспаление. Анализ ответов на лечение также не показал изменений в показателях эффективности лечения у пациентов после 6 нед.

Анальгезия, в т.ч. при первичной дисменорее

В моделях для изучения анальгетической активности при послеоперационной боли после ортопедического хирургического вмешательства и первичной дисменореи целекоксиб уменьшал боль, которая оценивалась пациентами как умеренная или тяжелая. Однократные дозы целекоксиба обеспечивали облегчение боли в течение 60 мин.

Исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов: проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба в сравнении с ибупрофеном или напроксеном (Prospective randomized evaluation of celecoxib integrated safety vs ibuprofen or naproxen, PRECISION)

Исследование PRECISION представляло собой двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, находящихся в группе высокого риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, при сравнении целекоксиба с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы целекоксиба 100 мг 2 раза в день, ибупрофена 600 мг 3 раза в день или напроксена 375 мг 2 раза в день с возможностью увеличения, по мере необходимости, дозы для обезболивания. Пациенты с остеоартритом, рандомизированные на целекоксиб, не могли увеличивать рекомендованную им по этому показанию дозу. Первичная комбинированная конечная точка (Anti-platelet trialist collaboration, APTC) представляла собой независимо оцениваемый обобщенный параметр случаев сердечно-сосудистой смерти (в т.ч. от кровотечений), несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта с 80%-ной способностью оценки сопоставимости по эффективности. Все пациенты для гастропротекции получали в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг). Рандомизация по лечению была стратифицирована согласно применению низких доз ацетилсалициловой кислоты.

В дополнение к этому была проведена 4-месячная дополнительная оценка влияния этих трех ЛС на АД, измеренное амбулаторным мониторированием.

По результатам исследования PRECISION, только у 0,2% (17 из 7259) пациентов с остеоартритом повышали дозу целекоксиба до 200 мг 2 раза в день, в то время как дозу ибупрофена до 800 мг 3 раза в день увеличивали у 54,7% (3946 из 7208) и дозу напроксена до 500 мг 2 раза в день — у 54,8% (3937 из 7178) пациентов. Среди пациентов с ревматоидным артритом у 55,7% (453 из 813) увеличили дозу целекоксиба до 200 мг 2 раза в день, у 56,5% (470 из 832) увеличили дозу ибупрофена до 800 мг 3 раза в день и у 54,6% (432/791) увеличили дозу напроксена до 500 мг 2 раза в день, однако доля популяции с ревматоидным артритом составляла только 10% всей изучаемой популяции.

Поскольку в целом относительно у небольшого числа пациентов, получавших целекоксиб (5,8%, 470 из 8072), доза была увеличена до 200 мг 2 раза в день, результаты исследования PRECISION не позволяют определить коэффициент вариабельности относительной безопасности целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в день по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в принятых дозах.

Первичная конечная точка. В исследование были включены две предварительно заданные анализируемые популяции:

- все рандомизированные пациенты согласно намеченному лечению, наблюдавшиеся максимум в течение 30 мес;

- скорректированная популяция согласно намеченному лечению, включавшая всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого ЛС и имели по крайней мере один визит после этапа включения, предшествоваший более раннему прекращению лечения, плюс 30 дней или 43 мес.

Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день, по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в принятых дозах, соответствовал всем четырем предварительно заданным критериям отсутствия меньшей эффективности (p<0,001) для первичной конечной точки APTC.

Дополнительная оценка путем амбулаторного мониторинга АД. У 444 пациентов на 4-й мес исследования целекоксиб, принимаемый в дозе 100 мг 2 раза в день при суточном мониторировании снижал сАД на 0,3 мм рт.ст., в то время как ибупрофен и напроксен увеличивали сАД на 3,7 и 1,6 мм рт.ст. соответственно. Эти изменения указывают на статистически значительную и клинически значимую разницу (р=0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначительное различие (р=0,119) между целекоксибом и напроксеном.

Специальные исследования

Исследования по профилактике возникновения аденоматозных полипов. Безопасность применения целекоксиба в отношении ССС оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых трехлетних исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами: исследование APC (профилактика аденомы целекоксибом) и PreSAP (профилактика спонтанных аденоматозных полипов). В исследовании APC наблюдалось дозозависимое увеличение времени достижения комбинированной конечной точки (установленной) сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта при применении целекоксиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. Исследование PreSAP не продемонстрировало статистически значимого повышенного риска для одной и той же комбинированной конечной точки.

Клинические исследования других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 продолжительностью до 3 лет показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В результате все НПВС считаются потенциально связанными с этим риском.

Долгосрочное исследование безопасности целекоксиба при артрите (CLASS). Проведено проспективное долгосрочное пострегистрационное исследование результатов безопасности с участием примерно 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты получали целекоксиб по 400 мг 2 раза в день (4- и 2-кратная рекомендуемые дозы для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен по 800 мг 3 раза в день или диклофенак по 75 мг 2 раза в день (общие терапевтические дозы). Медиана лечения целекоксибом (n=3987) и диклофенаком (n=1996) составила 9 мес, а ибупрофеном (n=1985) — 6 мес. Первичной конечной точкой этого исследования была частота осложненных язв (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или непроходимость). Пациентам разрешалось одновременно принимать низкие дозы (≤325 мг/сут) ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (подгруппа целекоксиба — n=882, диклофенака — n=445, ибупрофена — n=412). Различия в частоте осложненных язв между целекоксибом и комбинированной группой ибупрофена и диклофенака не были статистически значимыми.

У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (n=882), частота осложненных язв была в 4 раза выше, чем у пациентов, не получавших ацетилсалициловой кислоты (n=3105). Коэффициент Каплана-Мейера для осложненных язв через 9 мес составил 1,12% против 0,32% у получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и не получавших ее соответственно.

У небольшого числа пациентов с язвенной болезнью в анамнезе частота осложненных и симптоматических язв у пациентов, принимавших только целекоксиб или целекоксиб в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, составила соответственно 2,56 (n=243) и 6,85% (n=91) через 48 нед. Эти результаты следует ожидать у пациентов с предшествующей язвенной болезнью в анамнезе.

Результаты сердечно-сосудистой безопасности также оценивались в исследовании CLASS. Суммарный коэффициент Каплана-Мейера для серьезных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений (включая инфаркт миокарда, ТЭЛА, ТГВ, нестабильную стенокардию, транзиторные ишемические атаки и ишемические нарушения мозгового кровообращения) не показали различий между группами лечения целекоксибом, диклофенаком или ибупрофеном. Кумулятивные показатели у всех пациентов через 9 мес приема целекоксиба, диклофенака и ибупрофена составили 1,2, 1,4 и 1,1% соответственно. Кумулятивные показатели у пациентов, не получавших ацетилсалициловую кислоту, через 9 мес в каждой из трех групп лечения составили менее 1%. Кумулятивная частота развития инфаркта миокарда у пациентов, не получавших ацетилсалициловую кислоту, через 9 мес в каждой из трех групп лечения составила менее 0,2%. В исследовании CLASS не было группы плацебо, что ограничивает возможность давать сравнительную оценку. В исследовании CLASS суммарный коэффициент Каплана-Мейера через 9 мес для периферических отеков у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в день (4- и 2-кратная рекомендуемые дозы для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день, составил 4,5, 6,9 и 4,7% соответственно. Частота развития АГ в исследовании CLASS у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4, 4,2 и 2,5% соответственно.

Эндоскопические исследования

Корреляция между результатами краткосрочных эндоскопических исследований с применением целекоксиба и относительной частотой клинически значимых серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при длительном применении не установлена. Серьезные клинически значимые кровотечения из верхних отделов ЖКТ наблюдались у пациентов, получавших целекоксиб в контролируемых и открытых исследованиях.

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование с участием 430 пациентов с ревматоидным артритом, в котором через 6 мес было проведено эндоскопическое исследование. Частота возникновения эндоскопических язв у пациентов, принимавших целекоксиб 200 мг 2 раза в день, составила 4% против 15% у пациентов, принимавших диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день. Однако целекоксиб статистически значимо не отличался от диклофенака по клинически значимым эффектам в отношении ЖКТ в исследовании CLASS.

Частота возникновения эндоскопических язв изучалась в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2157 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, у которых исходные эндоскопические исследования не выявили язв. Не выявлено зависимости между частотой возникновения гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба (от 50 до 400 мг 2 раза в день). Эта частота при применении напроксена 500 мг 2 раза в день составила 16,2 и 17,6% в этих исследованиях, плацебо — 2 и 2,3%, а при применении всех доз целекоксиба она варьировала от 2,7 до 5,9%. Крупных исследований для сравнения клинически значимых эффектов в отношении ЖКТ при применении целекоксиба и напроксена не проводилось.

В эндоскопических исследованиях примерно 11% пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту (≤325 мг/сут). В группах с применением целекоксиба частота возникновения эндоскопических язв оказалась выше у получавших ацетилсалициловую кислоту, чем у тех, кто ее не принимал. Однако повышенная частота возникновения язв у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту была меньше, чем наблюдаемая в группах с активным контролем, с ацетилсалициловой кислотой или без нее.

Остеоартрит; ревматоидный артрит; ювенильный ревматоидный артрит у пациентов от 2 лет и старше; анкилозирующий спондилит; острая боль у взрослых; первичная дисменорея.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу; астма, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС в анамнезе (у таких пациентов сообщалось о тяжелых, иногда смертельных, анафилактических реакциях на НПВС; пациенты, перенесшие операцию аортокоронарного шунтирования; пациенты, у которых наблюдались аллергические реакции на сульфонамиды.

Категория действия на плод по FDA — C, с 30-й нед беременности — D.

Следует избегать применения целекоксиба и других НПВС начиная с 30-й нед беременности (III триместр) из-за риска преждевременного закрытия артериального протока плода.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования целекоксиба у беременных женщин. Данные обсервационных исследований, касающиеся потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВС у женщин в I или II триместрах беременности, являются неубедительными. В исследованиях репродуктивной функции на животных наблюдалась гибель эмбрионов и плода и увеличение частоты возникновения диафрагмальных грыж у крыс, которым целекоксиб вводили ежедневно в течение периода органогенеза в пероральных дозах, примерно в 6 раз выше МРДЧ (200 мг 2 раза в день). Кроме того, структурные аномалии (например, дефекты перегородки, сросшиеся ребра, сросшиеся грудины и деформированные грудины) наблюдались у кроликов, получавших ежедневные пероральные дозы целекоксиба в период органогенеза, примерно в 2 выше МРДЧ. Основываясь на данных, полученных на животных, было показано, что ПГ играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза ПГ, таких как целекоксиб, приводило к увеличению потерь до и после имплантации.

Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США все клинически признанные беременности, независимо от воздействия ЛС, имеют фоновый показатель от 2 до 4% для серьезных пороков развития и от 15 до 20% для смерти плода при беременности.

Имеющиеся данные не указывают на наличие или отсутствие эмбриотоксичности, связанной с применением целекоксиба, для человека.

Целекоксиб, вводимый кроликам на протяжении всего органогенеза в пероральных дозах ≥150 мг/кг/сут (примерно в 2 раза больше воздействия у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC_0–24), вызывал повышенную частоту дефектов межжелудочковой перегородки, нарушения в развитии плода, такие как сращение ребер, грудины и деформация грудины. Дозозависимое увеличение частоты диафрагмальных грыж наблюдалось при введении целекоксиба в пероральных дозах ≥30 мг/кг/сут крысам на протяжении всего органогенеза (примерно в 6 раз больше воздействия при лечении ревматоидного артрита у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC_0–24). У крыс воздействие целекоксиба во время раннего эмбрионального развития приводило к предимплантационным и постимплантационным потерям при пероральных дозах ≥50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше воздействия при лечении ревматоидного артрита у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC_0–24).

Не проводились исследования о влиянии целекоксиба во время родов. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибировали синтез ПГ, вызывая задержку родов и повышение частоты мертворождений. Целекоксиб не вызывал признаков задержки родов при пероральных дозах до 100 мг/кг у крыс (примерно в 7 раз больше воздействия у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC_0–24). Влияние целекоксиба на роды и родоразрешение у беременных женщин неизвестно.

Ограниченные данные из 3 опубликованных отчетов, которые включали в общей сложности 12 кормящих женщин, показали низкий уровень целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенцев составляла от 10 до 40 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от рассчитанной на основе массы телатерапевтической дозы для двухлетнего ребенка. По данным одного отчета не выявлено побочных реакций у двух младенцев в возрасте 17 и 22 мес, находившихся на грудном вскармливании. Следует соблюдать осторожность при назначении целекоксиба кормящей женщине. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в целекоксибе и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, вследствие применения целекоксиба или под влиянием основного состояния матери.

Влияние на фертильность. У женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, НПВС, включая целекоксиб, могут вызвать обратимую задержку овуляции. Основываясь на механизме действия ингибиторов ПГ, включая целекоксиб, их применение может задержать или предотвратить разрыв фолликулов яичников, опосредованный ПГ, что у некоторых женщин может приводить к обратимому бесплодию. Не рекомендуется назначать НПВС, включая целекоксиб, женщинам, у которых возникают трудности с зачатием или которые проходят обследование на бесплодие.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с результатами других клинических исследований и может не отражать частоты, наблюдаемой на практике. Однако информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, дает основу для оценки побочных реакций, которые, по-видимому, связаны с применением ЛС, и для приблизительной оценки частоты их возникновения.

Из числа пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых клинических исследованиях, примерно 4250 были с остеоартритом, 2100 — с ревматоидным артритом и 1050 — с послеоперационной болью. Более 8500 пациентов получали общую суточную дозу целекоксиба 200 мг (100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день) или более, в т.ч. более 400 пациентов получали лечение в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в день). Примерно 3900 пациентов получали целекоксиб в этих дозах в течение 6 мес и более, примерно 2300 из них получили его в течение 1 года или более, а 124 — в течение 2 лет или более.

Дорегистрационные контролируемые исследования терапии артрита

В таблице 2 перечислены побочные реакции, независимо от связи с применением ЛС, возникавшие у ≥2% пациентов, получавших целекоксиб в 12 контролируемых исследованиях, которые включали плацебо и/или группу положительного контроля, с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом.

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% у пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых исследованиях при лечении артрита

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 7,1% для пациентов, получавших целекоксиб, и 6,1% для пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных эффектов в группах лечения целекоксибом были диспепсия и боль в животе (упомянутые в качестве причин прекращения лечения у 0,8 и 0,7% пациентов, принимавших целекоксиб, соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его применение из-за диспепсии и 0,6% — из-за боли в животе.

Следующие побочные реакции наблюдались у 0,1–1,9% пациентов, получавших целекоксиб (от 100 до 200 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день).

Со стороны ЖКТ: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны ССС: обострение артериальной гипертензии, стенокардия, ИБС, инфаркт миокарда, учащенное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, аллергическая реакция, боль в груди, кисты неуточненные, генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, чувство жара, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги в ногах, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезии, головокружение.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных ферментов (в т.ч. АСТ, АЛТ).

Со стороны обмена веществ и питания: повышение концентрации азота мочевины в крови, повышение уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня остаточного азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня ЩФ, увеличение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Тромбоцитарные нарушения (кровотечения или тромбообразование): экхимоз, эпистаксис, тромбоцитоз.

Со стороны психики: анорексия, тревога, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны органов дыхания: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, реакция светочувствительности, зуд, сыпь эритематозная, сыпь макулопапулярная, кожные заболевания, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Нарушения в месте введения: целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частота мочеиспускания, камни в почках.

Следующие серьезные побочные эффекты (причинно-следственная связь не оценена) возникали у <0,1% пациентов.

Со стороны ССС: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, ТЭЛА, нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны ЖКТ: обструкция кишечника, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Со стороны организма в целом: сепсис, внезапная смерть.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь.

Со стороны крови: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Долгосрочное исследование безопасности применения целекоксиба при артрите

Гематологические осложнения. Частота клинически значимого снижения уровня Hb (>2 г/дл) была ниже у пациентов, получавших целекоксиб 400 мг 2 раза в день (0,5%), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак 75 мг 2 раза в день (1,3%) или ибупрофен 800 мг 3 раза в день (1,9%).

Более низкая частота осложнений при применении целекоксиба сохранялась при использовании ацетилсалициловой кислоты или без нее.

Синдром отмены/серьезные побочные реакции. Суммарный коэффициент Каплана-Мейера через 9 мес после отмены применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных эффектов составил 24, 29 и 26% соответственно. Частота серьезных побочных эффектов (например, требующие госпитализации или считающиеся угрожающими жизни), независимо от их причинно-следственной связи, не отличалась в разных группах лечения (8, 7 и 8% соответственно).

Результаты исследования лечения ювенильного ревматоидного артрита

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента от 2 до 17 лет с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб или напроксен, 77 пациентов получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в день, 82 пациента — 6 мг/кг 2 раза в день и 83 пациента получали напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день. Наиболее часто встречавшимися (≥5%) побочными реакциями у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, лихорадка (пирексия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. У пациентов, принимавших напроксен, наиболее часто (≥5%) отмечались такие побочные реакции, как головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение. По сравнению с напроксеном, целекоксиб в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в день не оказывал заметного вредного влияния на рост и развитие в течение 12 нед проведения двойного слепого исследования. Не выявлено существенной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлениях ювенильного хронического артрита между группами лечения.

В 12-недельном открытом расширенном двойном слепом исследовании, описанном выше, 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в день. Частота побочных реакций была аналогична наблюдавшейся в ходе двойного слепого исследования, и не возникало неожиданных побочных реакций, имеющих клиническое значение.

Таблица 3

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения (доля пациентов с побочными эффектами, %)

¹ Выходящие за нормальные значения результаты лабораторных исследований, которые включают длительное АЧТВ, обнаружение бактериурии, повышение уровня КФК в крови, положительный результат посева крови, повышение уровня глюкозы в крови, повышение АД, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение гематокрита, наличие гематурии, снижение уровня Hb, нарушение лабораторных показателей функции печени, обнаружение протеинурии, повышение уровня трансаминаз, изменения в анализе мочи.

Другие дорегистрационные исследования

Побочные реакции, выявленные в исследованиях по применению целекоксиба при анкилозирующем спондилите. В общей сложности 378 пациентов принимали целекоксиб в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом. Изучалось применение целекоксиба в дозах, достигающих 400 мг 1 раз в день. Профиль побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, был аналогичен таковому в исследованиях остеоартрита и ревматоидного артрита.

Побочные реакции, выявленные в исследованиях c участием пациентов, нуждающихся в анальгезии, и с дисменореей. Примерно 1700 пациентов принимали целекоксиб в этих исследованиях. Все пациенты с болью после операции в полости рта, участвовавшие в исследованиях, получали однократную дозу. Дозы целекоксиба до 600 мг/сут изучались в исследованиях по его применению при первичной дисменорее и боли после ортопедической операции. Профиль побочных реакций в этих исследованиях был аналогичен таковому в исследованиях артрита. Единственным дополнительным побочным эффектом, о котором сообщалось, был альвеолярный остеит после удаления зуба (сухая постэкстракционная луночка).

Побочные реакции, выявленные в результате долгосрочных плацебо-контролируемых исследований по профилактике появления полипов (Prevention of colorectal Sporadic Adenomatous Polyps, PreSAP) и аденомы (Adenoma Prevention with Celecoxib, APC). Дозировки целекоксиба в исследованиях APC и PreSAP составляли от 400 до 800 мг ежедневно в течение 3 лет. Побочные реакции, которые наблюдались у большего числа пациентов, чем в дорегистрационных исследованиях артрита (продолжительность лечения до 12 нед), приведены в таблице 4.

Таблица 4

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены у ≥0,1% и <1% пациентов, принимавших целекоксиб, с частотой, превышающей частоту данных побочных реакций у пациентов, принимавших плацебо, в долгосрочных исследованиях по профилактике полипов, и либо не были зарегистрированы в ходе контролируемых дорегистрационных исследованиях лечения артрита, либо имели место с большей частотой в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.

Со стороны нервной системы: инфаркт головного мозга.

Со стороны органа зрения: плавающие помутнения стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочков.

Со стороны сосудов: ТГВ.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: киста яичника.

Изменения результатов лабораторных исследований: повышение уровня калия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня тестостерона в крови.

Повреждения, интоксикации и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Пострегистрационные данные

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования целекоксиба после регистрации. Поскольку эти реакции регистрируются в добровольном порядке у популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Со стороны ССС: васкулит, ТГВ.

Со стороны организма в целом: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, смертельное внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: �