РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС

Содержание

rxlist, 2021.

Ривароксабан — антикоагулянт прямого действия, ингибитор фактора Ха, предназначен для перорального применения. Ривароксабан — (S)-энантиомер. Негигроскопичный порошок без запаха от белого до желтоватого цвета. Плохо растворяется в органических растворителях (например, ацетон, ПЭГ 400) и практически не растворяется в воде и водных средах. Молекулярная масса 435,89.

Механизм действия

Ривароксабан — селективный ингибитор фактора Ха. Для активности не требуется кофактор (например, антитромбин III). Ривароксабан ингибирует активность свободного фактора Xa и протромбиназы. Ривароксабан не оказывает прямого действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином. Ингибируя фактор Xa, ривароксабан снижает образование тромбина.

Фармакодинамика

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Xa. ПВ при использовании набора Neoplastin^®, АЧТВ и результат HepTest^® также пролонгируются в зависимости от дозы. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха-фактора.

Особые популяции

Нарушение функции почек

Взаимосвязь между системной экспозицией и фармакодинамической активностью ривароксабана была изменена у субъектов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми субъектами контрольной группы (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 1

Процентное увеличение показателей фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у субъектов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми субъектами, по данным клинических фармакологических исследований

¹ Отдельное автономное исследование.

² AUEC = площадь под кривой эффект–время.

Нарушение функции печени

Активность анти-Ха-фактора была сходной у субъектов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью). Нет четкого понимания влияния печеночной недостаточности сверх этой степени на каскад свертывания и его взаимосвязи с эффективностью и безопасностью.

Удлинение QT/QTc

В тщательном исследовании интервала QT у здоровых мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше не наблюдалось эффектов удлинения QTc при применении ривароксабана (15 и 45 мг, однократная доза).

Фармакокинетика

Абсорбция. Абсолютная биодоступность ривароксабана зависит от дозы. Для доз 2,5 и 10 мг она составляет от 80 до 100% и не зависит от приема пищи. Таблетки ривароксабана 2,5 и 10 мг можно принимать с пищей или независимо от ее приема. Для дозы 20 мг натощак абсолютная биодоступность составляет примерно 66%. Одновременный прием ривароксабана с пищей увеличивает биодоступность дозы 20 мг (средние значения AUC и C_max при приеме с пищей увеличиваются на 39 и 76% соответственно). Таблетки ривароксабана 15 и 20 мг следует принимать с пищей.

Т_max ривароксабана — 2–4 ч после приема таблетки. На фармакокинетику ривароксабана не влияют ЛС, изменяющие pH желудочного сока. Одновременное применение ривароксабана (разовая доза 30 мг) с H₂-антигистаминным средством ранитидином (150 мг 2 раза в день), антацидом алюминия гидроксид/магния гидроксид (10 мл) или ривароксабана (разовая доза 20 мг) с ингибитором протонного насоса омепразолом (40 мг 1 раз в день) не оказывали влияния на биодоступность и экспозицию ривароксабана.

Абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения ЛС в ЖКТ. Сообщалось о снижении AUC и C_max на 29 и 56% по сравнению с таблеткой, когда гранулят ривароксабана высвобождался в проксимальном отделе тонкой кишки. Экспозиция еще больше снижалась, когда ЛС высвобождалось в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать применения ривароксабана дистальнее желудка, т.к. это может привести к снижению его абсорбции и экспозиции.

В исследовании с участием 44 здоровых субъектов средние значения как AUC, так и C_max для ривароксабана в дозе 20 мг, применяемого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре, были сопоставимы со значениями после приема целой таблетки. Однако для измельченной таблетки, суспендированной в воде и вводимой через назогастральный зонд с последующей жидкой пищей, только средняя AUC была сравнима с таковой после приема таблетки целиком, а C_max была на 18% ниже.

Распределение. Связывание ривароксабана с белками в плазме человека составляет приблизительно 92–95%, причем альбумин является основным связывающим компонентом. V_ss у здоровых субъектов составляет примерно 50 л.

Метаболизм. Примерно 51% дозы ¹⁴C-ривароксабана при приеме внутрь выделяется в виде неактивных метаболитов с мочой (30%) и фекалиями (21%). Окислительная деградация, катализируемая CYP3A4/5 и CYP2J2, и гидролиз являются основными путями биотрансформации. Неизмененный ривароксабан является преобладающим соединением в плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Выведение. В исследовании I фазы после применения ¹⁴C-ривароксабана примерно одна треть (36%) выводилась в неизмененном виде с мочой, а 7% — в неизмененном виде с фекалиями. Неизмененный ривароксабан выводится с мочой в основном путем активной канальцевой секреции и в меньшей степени путем КФ (соотношение примерно 5:1). Ривароксабан является субстратом efflux-белков-переносчиков P-gp и ABCG2. Сродство ривароксабана к influx-белкам-переносчикам неизвестно.

Ривароксабан — ЛС с низким уровнем клиренса и системным клиренсом около 10 л/ч у здоровых добровольцев после в/в введения. Конечный T_1/2 ривароксабана составляет от 5 до 9 ч у здоровых людей в возрасте от 20 до 45 лет.

Особые группы пациентов

Пол

Пол не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику ривароксабана.

Раса

Было обнаружено, что у здоровых субъектов японской этнической принадлежности экспозиция в среднем на 20–40% выше по сравнению с таковой у представителей других этнических принадлежностей, включая представителей китайской этнической принадлежности. Однако эти различия в экспозиции снижаются, когда значения корректируют с учетом массы тела.

Пожилой возраст

T_1/2 составляет от 11 до 13 ч у пожилых людей в возрасте от 60 до 76 лет (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек

Безопасность и фармакокинетика однократной дозы ривароксабана (10 мг) были оценены в исследовании у здоровых субъектов (Cl креатинина ≥80 мл/мин (n=8) и субъектов с различной степенью почечной недостаточности. По сравнению со здоровыми субъектами с нормальным клиренсом креатинина экспозиция ривароксабана увеличивалась у субъектов с почечной недостаточностью. Также наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов (см. «Меры предосторожности»).

Гемодиализ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Системное воздействие ривароксабана, применяемого в виде однократной дозы 15 мг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности через 3 ч после завершения 4-часового сеанса гемодиализа (после диализа), было на 56% выше по сравнению с таковым при нормальной функции почек (см. таблицу 1). Системное воздействие ривароксабана, применяемого за 2 ч до 4-часового сеанса гемодиализа при скорости потока диализата 600 мл/мин и скорости кровотока в диапазоне от 320 до 400 мл/мин, было на 47% выше по сравнению с таковым при нормальной функции почек. Степень увеличения аналогична увеличению у пациентов с Cl креатинина от 15 до 50 мл/мин, принимающих ривароксабан в дозе 15 мг. Гемодиализ не оказывал значительного влияния на экспозицию ривароксабана. Связывание с белками было одинаковым (от 86 до 89%) у здоровых людей из контрольной группы и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в этом исследовании.

Нарушение функции печени

Безопасность и фармакокинетика однократной дозы ривароксабана (10 мг) были оценены в исследовании с участием здоровых добровольцев (n=16) и испытуемых с различной степенью печеночной недостаточности. Исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводили. По сравнению со здоровыми субъектами с нормальной функцией печени, значительное увеличение экспозиции ривароксабана наблюдалось у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью). Также наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Ривароксабан не проявлял канцерогенности при пероральном введении через желудочный зонд мышам или крысам в период до 2 лет. Системные экспозиции (AUC) несвязанного ривароксабана у самцов и самок мышей при наивысшей тестируемой дозе (60 мг/кг/сут) были равными или превышающими в 2 раза соответственно экспозицию несвязанного ЛС у человека при дозе 20 мг/сут. Системные экспозиции несвязанного ривароксабана у самцов и самок крыс при наивысшей тестируемой дозе (60 мг/кг/сут) были в 2 и 4 раза соответственно выше по сравнению с экспозицией у человека.

Ривароксабан не проявлял мутагенного действия у бактерий (тест Эймса) или кластогенного эффекта на клетках легких китайского хомячка линии V79 in vitro или в микроядерном тесте у мышей in vivo.

При пероральном применении ривароксабана в дозах до 200 мг/кг/сут ухудшения фертильности у самцов или самок крыс не наблюдалось. Эта доза приводила к уровню экспозиции, основанному на AUC несвязанного ЛС, по крайней мере в 13 раз превышающему уровень экспозиции у человека при приеме 20 мг ривароксабана в день.

Клинические исследования

Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий

Доказательства эффективности и безопасности ривароксабана были получены в исследовании Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for the prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF)[NCT00403767], многонациональном двойном слепом исследовании сравнения ривароксабана (в дозе 20 мг 1 раз в день во время ужина у пациентов с Cl креатинина >50 мл/мин и 15 мг 1 раз в день во время ужина у пациентов с Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) с варфарином (титруемым до МНО от 2 до 3) для снижения риска инсульта и системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС, у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Пациенты должны были иметь один или несколько из следующих дополнительных факторов риска инсульта:

- перенесенный инсульт (ишемического или неизвестного типа), транзиторная ишемическая атака или системная эмболия, не связанная с ЦНС, или

- 2 или более из следующих факторов риска: возраст ≥75 лет, гипертензия, сердечная недостаточность или фракция выброса левого желудочка ≤35%, или сахарный диабет.

ROCKET AF было исследованием не меньшей эффективности, призванным продемонстрировать, что ривароксабан сохраняет более 50% эффекта варфарина при инсульте и системной тромбоэмболии вне ЦНС, как было установлено предыдущими плацебо-контролируемыми исследованиями варфарина при фибрилляции предсердий.

В общей сложности 14264 пациента были рандомизированы и находились на лечении в период исследования с медианой 590 дней. Средний возраст составлял 71 год, а средний балл по шкале CHADS2 — 3,5. Популяцию составляли 60% мужчин, 83% европеоидной расы, 13% азиатской расы и 1,3% негроидной расы. У 55% пациентов в анамнезе был инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная тромбоэмболия, не связанная с ЦНС, и 38% пациентов не принимали антагонист витамина К (АВК) в течение 6 нед во время скрининга. Сопутствующие заболевания у пациентов в этом исследовании включали гипертензию (91%), диабет (40%), застойную сердечную недостаточность (63%) и перенесенный инфаркт миокарда (17%). Исходно 37% пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту (почти исключительно в дозе 100 мг или меньше) и несколько пациентов принимали клопидогрел. Пациенты были зарегистрированы в исследовании в Восточной Европе (39%); Северной Америке (19%); Азии, Австралии и Новой Зеландии (15%); Западной Европе (15%); и Латинской Америке (13%). У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, средний процент времени пребывания в терапевтическом окне МНО в диапазоне от 2 до 3 составил 55%, наиболее низкие значения наблюдались в течение первых нескольких месяцев исследования.

В исследовании ROCKET AF ривароксабан не уступал варфарину в отношении комбинированной первичной конечной точки — времени до первого возникновения инсульта (любого типа) или системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС (отношение рисков (95% ДИ): 0,88 (0,74; 1,03), но превосходства над варфарином продемонстрировано не было. Нет достаточного опыта, чтобы определить, как сравнивать ривароксабан и варфарин, когда терапия варфарином хорошо контролируется.

В таблице 2 показаны общие результаты для первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов.

Таблица 2

Результаты первичной комбинированной конечной точки в исследовании ROCKET AF (популяция в зависимости от назначенного лечения)

¹ Первичной конечной точкой было время до первого возникновения инсульта (любого типа) или системной тромбоэмболии, не связанной с ЦНС.

Данные показаны для всех рандомизированных пациентов после уведомления о завершении исследования.

² Определено как первичный геморрагический инсульт, подтвержденный вынесенным решением у всех рандомизированных пациентов после уведомления.

Эффективность ривароксабана в целом была одинаковой во всех основных подгруппах.

Протокол ROCKET AF не предусматривал антикоагулянтную терапию после прекращения приема исследуемого ЛС, но пациенты, получавшие варфарин, завершившие исследование, обычно продолжали принимать варфарин. Пациентов с ривароксабана обычно переводили на варфарин без периода совместного применения варфарина и ривароксабана, так что они не получали адекватной антикоагуляции после прекращения приема ривароксабана до достижения терапевтического МНО. В течение 28 дней после окончания исследования было зафиксировано 22 случая инсульта у 4637 пациентов, принимавших ривароксабан, по сравнению с 6 у 4691 пациента, принимавшего варфарин.

Некоторым пациентам в исследовании ROCKET AF была проведена электрическая кардиоверсия по поводу фибрилляции предсердий. Польза ривароксабана для предотвращения посткардиоверсионного инсульта и системной эмболии неизвестна.

Лечение ТГВ и/или ТЭЛА

Исследования EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE

Ривароксабан для лечения ТГВ и/или ТЭЛА изучали в исследованиях EINSTEIN Deep Vein Thrombosis (EINSTEIN DVT) [NCT00440193] и EINSTEIN Pulmonary Embolism Studies (EINSTEIN PE) [NCT00439777] — многонациональных открытых исследованиях эффективности ривароксабана (в начальной дозе 15 мг 2 раза в день с пищей в течение первых трех недель, а затем ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день с пищей) и эноксапарина натрия 1 мг/кг 2 раза в день в течение как минимум 5 дней с АВК, и затем продолжение приема АВК только после достижения целевого МНО (2–3). Пациенты, которым потребовалась тромбэктомия, установка кавального фильтра или применение фибринолитика, а также пациенты с Cl креатинина <30 мл/мин, значительным заболеванием печени или активным кровотечением были исключены из исследований. Предполагаемая продолжительность лечения составила 3, 6 или 12 мес, на основе оценки исследователя до рандомизации.

В общей сложности 8281 пациент (3449 в исследовании EINSTEIN DVT и 4832 в исследовании EINSTEIN PE) были рандомизированы и находились на лечении в период исследования в среднем в течение 208 дней в группе ривароксабана и 204 дня в группе эноксапарина натрия/АВК. Средний возраст составлял около 57 лет. Популяцию составляли 55% мужчин, 70% европеоидной расы, 9% азиатской расы и около 3% негроидной расы. Около 73 и 92% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE соответственно, получали начальное лечение парентеральным антикоагулянтом с медианой продолжительности 2 дня. Пациенты, получавшие эноксапарин натрия/АВК в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, получали первичное лечение парентеральным антикоагулянтом с медианой продолжительности 8 дней. Примерно 12% пациентов в обеих группах лечения принимали ацетилсалициловую кислоту в качестве сопутствующего антитромботического лечения. У пациентов, рандомизированных для применения АВК, нескорректированный средний процент времени пребывания в терапевтическом окне МНО в диапазоне от 2 до 3 составлял 58% в исследовании EINSTEIN DVT и 60% в исследовании EINSTEIN PE, наиболее низкие значения наблюдались в течение первого месяца исследования.

В исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE у 49% пациентов изначально была идиопатическая форма ТГВ/ТЭЛА. Другие факторы риска включали предшествующий эпизод ТГВ/ТЭЛА (19%), недавнюю операцию или травму (18%), иммобилизацию (16%), применение эстрогеносодержащих ЛС (8%), наличие тромбофилических состояний (6%) или активный рак (5%).

В исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину натрия/АВК в отношении первичной комбинированной конечной точки — времени до первого появления рецидива ТГВ или нефатальной или фатальной ТЭЛА (EINSTEIN DVT отношение рисков (95% ДИ): 0,68 (0,44; 1,04); EINSTEIN PE отношение рисков (95% ДИ): 1,12 (0,75; 1,68). В каждом исследовании заключение о не меньшей эффективности основывалось на значении верхнего предела 95% ДИ при отношении рисков менее 2.

В таблице 3 представлены общие результаты для первичных комбинированных конечных точек и их компонентов в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.

Таблица 3

Результаты¹ первичных комбинированных конечных точек в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE — популяция в зависимости от назначенного лечения

¹ Для первичного анализа эффективности учитывались все подтвержденные события от рандомизации до окончания предполагаемой продолжительности лечения (3, 6 или 12 мес) независимо от фактической продолжительности лечения. Если у одного и того же пациента было несколько событий, пациент мог быть посчитан по нескольким компонентам.

² Схема лечения в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE: ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем 20 мг 1 раз в день; эноксапарин натрия/АВК (эноксапарин натрия: 1 мг/кг 2 раза в день, АВК: индивидуально титруемые дозы для достижения целевого МНО 2,5 (диапазон: 2–3).

Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА

Исследование EINSTEIN CHOICE

Ривароксабан для снижения риска рецидива ТГВ и ТЭЛА оценивали в исследовании EINSTEIN CHOICE (NCT02064439), многонациональном двойном слепом исследовании преимущества, сравнивающем ривароксабан (10 или 20 мг 1 раз в день с пищей) с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг (Аспирин) 1 раз в день у пациентов, завершивших 6–12-месячный курс антикоагулянтной терапии по поводу ТГВ и/или ТЭЛА после острого события. Предполагаемая продолжительность лечения в исследовании составляла до 12 мес. Пациенты с показанием к продолжению приема антикоагулянтов в терапевтических дозах были исключены.

Поскольку оценка польза–риск показала преимущество дозы 10 мг vs дозы ацетилсалициловой кислоты по сравнению с дозой 20 мг vs дозы ацетилсалициловой кислоты, ниже обсуждаются только данные, касающиеся дозы 10 мг.

В общей сложности 2275 пациентов были рандомизированы в группы лечения ривароксабаном и ацетилсалициловой кислотой и находились на лечении в период исследования в течение в среднем 290 дней. Средний возраст составлял приблизительно 59 лет. Популяцию составляли 56% мужчин, 70% представителей европеоидной расы, 14% азиатской и 3% негроидной. В исследовании EINSTEIN CHOICE у 51% пациентов был только ТГВ, у 33% — только ТЭЛА, а у 16% — ТЭЛА и ТГВ одновременно. Другие факторы риска включали идиопатическую ВТЭ (43%), предыдущий эпизод ТГВ/ТЭЛА (17%), недавнюю операцию или травму (12%), длительную иммобилизацию (10%), использование ЛС, содержащих эстроген (5%), известные тромбофилические состояния (6%), мутацию в гене фактора V (фактор Лейдена) (4%) или активный рак (3%).

В исследовании EINSTEIN CHOICE было продемонстрировано, что ривароксабан в дозе 10 мг превосходит ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг в отношении первичной комбинированной конечной точки — времени до первого появления рецидива ТГВ или нефатальной или фатальной ТЭЛА.

В таблице 4 показаны общие результаты для первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов.

Таблица 4

Результаты¹ первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании EINSTEIN CHOICE — полный анализ

¹ Для первичного анализа эффективности учитывались все подтвержденные события от рандомизации до окончания предполагаемой продолжительности лечения (12 мес), независимо от фактической продолжительности лечения. Отдельный компонент первичной конечной точки представляет собой первое возникновение события.

Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава

Ривароксабан был изучен у 9011 пациентов (4487 пациентов получали ривароксабан, 4524 пациентов получали эноксапарин натрия) в REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent DVT and PE, контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании BAY 59-7939 в Extended Prevention of VTE in Patients Undergoing Elective Total Hip or Knee Replacement (RECORD 1, 2, and 3) [NCT00329628, NCT00332020, NCT00361894] исследованиях.

В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях (RECORD 1 и 2) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день, начиная не менее чем через 6–8 ч (около 90% пациентов принимали его через 6–10 ч) после закрытия раны и эноксапарин натрия в дозе 40 мг 1 раз в день, начиная его применение за 12 ч до операции. В исследованиях RECORD 1 и 2 в целом 6727 пациентов были рандомизированы, и 6579 пациентов получали исследуемое ЛС. Средний возраст (± стандартное отклонение (SD) составлял (63±12,2) (диапазон от 18 до 93) лет, 49% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 55% пациентов составляли женщины. Более 82% пациентов были представителями европеоидной расы, 7% — азиатской и менее 2% — негроидной. Из исследования были исключены пациенты, перенесшие поэтапное двустороннее эндопротезирование тазобедренного сустава, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, определяемой как расчетный Cl креатинина <30 мл/мин, или пациенты со значительным заболеванием печени (гепатит или цирроз). В исследовании RECORD 1 средняя продолжительность экспозиции (± SD) ривароксабана и эноксапарина натрия составила (33,3±7) и (33,6±8,3) дня соответственно. В исследовании RECORD 2 средняя продолжительность экспозиции ривароксабана и эноксапарина натрия составила (33,5±6,9) и (12,4±2,9) дня соответственно. После 13-го дня пероральный прием плацебо продолжали в группе эноксапарина натрия до окончания двойного слепого исследования. Данные по эффективности в исследованиях RECORD 1 и 2 представлены в таблице 5.

Таблица 5

Сводка основных результатов анализа эффективности для пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава —  модифицировано для популяции в зависимости от назначенного лечения

¹ Включает плацебо-контролируемый период RECORD 2.

² RRR — снижение относительного риска.

³ Проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть, связанная с ВТЭ.

В одном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании (RECORD 3) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене коленного сустава, сравнивали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день, начало приема которого было по крайней мере через 6–8 ч (около 90% пациентов получали его через 6–10 ч) после закрытия раны, с эноксапарином натрия. В RECORD 3 режим дозирования эноксапарина натрия составлял 40 мг 1 раз в день и начинался за 12 ч до операции. Средний возраст (± SD) пациентов в исследовании составлял (68±9) (диапазон от 28 до 91) лет, 66% пациентов были в возрасте ≥65 лет. Шестьдесят восемь процентов (68%) пациентов составляли женщины. Восемьдесят один процент (81%) пациентов были представителями европеоидной расы, менее 7% — азиатской и менее 2% — негроидной. Из исследования были исключены пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, определяемой как расчетный Cl креатинина <30 мл/мин, или пациенты со значительным заболеванием печени (гепатит или цирроз). Средняя продолжительность экспозиции (±SD) ривароксабана и эноксапарина натрия составила (11,9±2,3) и (12,5±3) дня соответственно. Данные по эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6

Сводка основных результатов анализа эффективности для пациентов, перенесших операцию по полной замене коленного сустава, —  модифицировано для популяции в зависимости от назначенного лечения

¹ RRR — снижение относительного риска.

² Проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть, связанная с ВТЭ.

Профилактика ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения

Эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями из группы риска тромбоэмболических осложнений и невысокого риска кровотечения оценивали в исследовании MAGELLAN (Multicenter, rAndomized, parallel Group Efficacy and safety study for the prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabaN with enoxaparin [NCT00571649]). MAGELLAN было многоцентровым рандомизированным двойным слепым исследованием эффективности и безопасности в параллельных группах, в котором сравнивали ривароксабан и эноксапарин натрия в профилактике ВТЭ у госпитализированных пациентов с острыми заболеваниями в период госпитализации и после выписки из стационара. Пациенты, выбранные для исследования, включали взрослых в возрасте не менее 40 лет, госпитализированных по поводу острого заболевания, с риском ВТЭ из-за неподвижности умеренной или тяжелой степении с дополнительными факторами риска ВТЭ. Популяция, подверженная риску ВТЭ, должна была иметь один или несколько из следующих факторов риска ВТЭ, т.е. длительную иммобилизацию, возраст ≥75 лет, рак в анамнезе, ВТЭ в анамнезе, сердечную недостаточность в анамнезе, тромбофилию, острое инфекционное заболевание, способствовавшее госпитализации и ИМТ ≥35 кг/м². Причины госпитализации включали сердечную недостаточность, активный рак, острый ишемический инсульт, острые инфекционные и воспалительные заболевания и острую респираторную недостаточность. Пациенты были рандомизированы для приема либо ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в день в течение (35±4) дней, начиная с госпитализации и продолжая после выписки из стационара (n=4050), либо для получения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в день в течение (10±4) дней, начиная с момента госпитализации, с последующим приемом плацебо после выписки (n=4051).

Основным результатом исследования эффективности в исследовании MAGELLAN была комбинированная конечная точка, которая включала бессимптомный проксимальный ТГВ нижних конечностей, симптоматический проксимальный или дистальный ТГВ нижних конечностей, симптоматическую нефатальную ТЭЛА и смерть, связанную с ВТЭ.

В общей сложности 6024 пациента были оценены при проведении анализа основных результатов эффективности (2967 пациентов принимали ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день и 3057 пациентов получали эноксапарин натрия/плацебо). Средний возраст составлял 68,9 года, при этом 37,1% пациентов исследуемой популяции были в возрасте ≥75 лет. Факторы риска ВТЭ включали строгую иммобилизацию при входе в исследование (99,9%), уровень D-димера >2 ВГН (43,7%), сердечную недостаточность в анамнезе (35,6%), ИМТ ≥35 кг/м² (15,2%), хроническую венозную недостаточность (14,9%), острые инфекционные заболевания (13,9%), выраженный варикоз (12,5%), рак в анамнезе (16,2%), ВТЭ в анамнезе (4,5%), ЗГТ (1,1%) и тромбофилию (0,3%), недавнюю серьезную операцию (0,8%) и недавнюю серьезную травму (0,2%). В популяции было 54,7% мужчин, 68,2% представителей европеоидной расы, 20,4% — азиатской, 1,9% — негроидной и 5,3% — других. Диагнозы при госпитализации: острые инфекционные заболевания (43,8%), за ними следовали застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA (33,2%), острая респираторная недостаточность (26,4%), острый ишемический инсульт (18,5%) и острые воспалительные заболевания (3,4%).

В таблице 7 показаны общие результаты предварительно определенного модифицированного, в зависимости от назначенного лечения (modified intent-to-treat, mITT) анализа для исходов эффективности и их компонентов. Этот анализ исключает примерно 25% пациентов в основном из-за отсутствия ультрасонографической оценки (13,5%), неадекватной оценки на 35-й день (8,1%) или отсутствия применения исследуемого ЛС (1,3%).

Таблица 7

Результаты эффективности лечения на 35-й день (модифицировано, в зависимости от назначенного лечения) и на 10-й день (в соответствии с протоколом) в исследовании MAGELLAN

Пациенты с бронхоэктазией/легочной кавитацией, активным раком, двойной антитромбоцитарной терапией или активной гастродуоденальной язвой или любым кровотечением в предыдущие 3 мес (19,4%) имели кровотечения в большей степени при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином натрия/плацебо. Поэтому пациенты, соответствующие этому критерию, были исключены из следующего анализа, представленного ниже.

В таблице 8 представлены результаты эффективности лечения для подгруппы пациентов, не подверженных высокому риску развития кровотечения.

Таблица 8

Результаты эффективности лечения на 35-й день (модифицировано в зависимости от назначенного лечения) и на 10-й день (в соответствии с протоколом) у пациентов, не относящихся к группе высокого риска развития кровотечения в исследовании MAGELLAN¹

¹ Пациенты с высоким риском кровотечения (т.е. бронхоэктазы/легочная кавитация, активный рак, двойная антитромбоцитарная терапия или активная гастродуоденальная язва или любое кровотечение в предыдущие 3 мес) были исключены.

Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий

Доказательства эффективности и безопасности ривароксабана для снижения риска инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС или заболеванием периферических артерий были получены в двойных слепых исследованиях Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS trial (COMPASS) [NCT10776424]. В общей сложности 27395 пациентов были равномерно рандомизированы для приема 2,5 мг ривароксабана перорально 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг 1 раз в день, только ривароксабан в дозе 5 мг перорально 2 раза в день или только ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг 1 раз в день. Поскольку только ривароксабан в дозе 5 мг не превосходил только ацетилсалициловую кислоту, ниже обсуждаются только данные, касающиеся дозы 2,5 мг плюс ацетилсалициловая кислота.

Пациенты с установленной ИБС или заболеванием периферических артерий были отобраны для включения в исследование. Пациенты с ИБС моложе 65 лет также должны были иметь документацию об атеросклерозе, затрагивающем как минимум два сосудистых русла, или иметь как минимум два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение в настоящее время, сахарный диабет, рСКФ <60 мл/ мин, сердечная недостаточность или нелакунарный ишемический инсульт ≥1 мес ранее). Пациенты с заболеванием периферических артерий имели либо симптомы с лодыжечно-плечевым индексом <0,9, либо бессимптомный стеноз сонной артерии ≥50%, предшествующую процедуру реваскуляризации сонной артерии или установленную ишемическую болезнь одной или обеих нижних конечностей. Из исследования были исключены пациенты, которым требовалась двойная антиагрегантная терапия, другая антиагрегантная терапия без ацетилсалициловой кислоты или другая пероральная антикоагулянтная терапия, при наличии ишемического, нелакунарного инсульта в течение 1 мес, геморрагического или лакунарного инсульта в любое время или рСКФ <15 мл/мин (см. «Меры предосторожности»).

Средний возраст составлял 68 лет, а возраст 21% испытуемых был ≥75 лет. Из включенных пациентов у 91% была ИБС, у 27% — заболевание периферических артерий и у 18% была ИБС и заболевание периферических артерий. Среди пациентов с ИБС у 69% в анамнезе был инфаркт миокарда, у 60% была ранее проведена чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика/атерэктомия/чрескожное коронарное вмешательство, у 26% до исследования в анамнезе имелось проведенное аортокоронарное шунтирование. Среди пациентов с заболеванием периферических артерий у 49% была перемежающаяся хромота, у 27% была операция по обходу периферической артерии или периферическая чрескожная транслюминальная ангиопластика, у 26% был бессимптомный стеноз сонной артерии >50% и у 4% была ампутация конечности или стопы из-за заболевания артериальных сосудов.

Средняя продолжительность наблюдения составила 23 мес. По сравнению с одной ацетилсалициловой кислотой, ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота снижали частоту первичного комбинированного исхода — инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Преимущество отмечалось на ранней стадии с постоянным эффектом в течение всего периода лечения (см. таблицу 9).

Анализ польза-риск данных исследования COMPASS был проведен путем сравнения числа предотвращенных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых событий, инфаркт миокарда и негеморрагический инсульт) с числом фатальных или опасных для жизни кровотечений (смертельные кровотечения + симптоматические нефатальные кровотечения в критический орган) в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой ацетилсалициловой кислоты. По сравнению с применением только одной ацетилсалициловой кислоты, при применении ривароксабана плюс ацетилсалициловая кислота, в течение 10000 пациенто-лет лечения можно было бы ожидать уменьшения на 70 сердечно-сосудистых событий и 12 дополнительных опасных для жизни кровотечений, что указывает на благоприятный баланс пользы и риска.

Результаты у пациентов с заболеванием периферических артерий, ИБС, а также ИБС и заболевание периферических артерий соответствовали общим результатам по эффективности и безопасности.

Таблица 9

Результаты эффективности в исследовании COMPASS

¹  Данные анализа intention to treat (ITT) — в зависимости от назначенного лечения, пер�